Lecanemab e Donanemab: Os Primeiros Medicamentos que Freiam o Alzheimer

Durante décadas, os medicamentos para doença de Alzheimer se limitaram a tratar sintomas — melhorando temporariamente memória e atenção, mas sem alterar a progressão da doença. Isso mudou. Em 2023 e 2024, dois anticorpos monoclonais anti-amiloide, o lecanemab (Leqembi) e o donanemab (Kisunla), demonstraram pela primeira vez na história da medicina que é possível frear a velocidade do declínio cognitivo na fase inicial do Alzheimer. Não são cura. Não revertem danos já estabelecidos. Mas representam a primeira prova de conceito de que atacar a biologia subjacente da doença pode fazer diferença clínica mensurável. Para os mais de 55 milhões de pessoas com demência no mundo — e os 1,7 milhão de brasileiros com Alzheimer —, essa é uma mudança de paradigma.

"Pela primeira vez na história, temos medicamentos que comprovadamente freiam a progressão do Alzheimer. Não é cura, mas é o começo de uma nova era — e muda completamente a forma como pensamos o diagnóstico precoce."

Dr. Marcelo Lamberti — Neurocirurgião, CRM/GO 28.236

Pontos-chave deste artigo

• ✓Lecanemab reduziu o declínio cognitivo em 27% no estudo CLARITY AD com 1.795 pacientes
• ✓Donanemab reduziu o declínio em até 35% no estudo TRAILBLAZER-ALZ 2, com 47% dos pacientes atingindo estabilidade clínica em 1 ano
• ✓Ambos atuam removendo placas de beta-amiloide do cérebro, validando a hipótese da cascata amiloide
• ✓O principal risco é o ARIA (edema e micro-hemorragias cerebrais), que exige monitoramento por ressonância magnética
• ✓O exame de sangue p-tau217 pode identificar candidatos ao tratamento com mais de 95% de acurácia, mudando a triagem diagnóstica

A história dessas drogas é indissociável da hipótese da cascata amiloide, formulada na década de 1990, que postula que o acúmulo anormal da proteína beta-amiloide no cérebro é o evento iniciador da doença de Alzheimer. Por mais de 20 anos, dezenas de ensaios clínicos direcionados ao amiloide falharam, levando parte da comunidade científica a questionar se a hipótese estava errada. O sucesso do lecanemab e do donanemab não apenas resgatou a hipótese, mas demonstrou que a janela temporal importa: para que a remoção do amiloide tenha benefício clínico, é preciso intervir cedo, na fase de comprometimento cognitivo leve (CCL) ou demência leve, antes que a neurodegeneração se torne irreversível.

A Hipótese da Cascata Amiloide: De Vilã a Validada

O cérebro de um paciente com Alzheimer apresenta dois achados patológicos clássicos: placas de beta-amiloide (depósitos extracelulares) e emaranhados neurofibrilares de tau (agregados intracelulares). A hipótese amiloide propõe que o acúmulo de amiloide é o gatilho primário, desencadeando uma cascata de eventos que inclui hiperfosforilação da proteína tau, neuroinflamação, disfunção sináptica e, por fim, morte neuronal. Os críticos apontavam que muitas pessoas têm placas amiloides sem desenvolver demência, e que ensaios clínicos anteriores (solanezumab, bapineuzumab, aducanumab) não mostraram benefício clínico consistente apesar de reduzir amiloide. O que os estudos do lecanemab e donanemab mostraram é que a falha dos ensaios anteriores se devia, em grande parte, a três fatores: dose insuficiente, seleção inadequada de pacientes (muitos já em fase avançada) e falta de confirmação biológica de que os participantes realmente tinham patologia amiloide.

A lição é clara: o amiloide não é a única peça do quebra-cabeça (a proteína tau, a neuroinflamação e fatores vasculares também são cruciais), mas sua remoção precoce faz diferença. Como explicou o Dr. Marcelo Lamberti em Itumbiara, "o Alzheimer é como um incêndio — o amiloide é o fósforo que acende o fogo. Apagar o fósforo depois que a casa está em chamas não resolve, mas impedir que o fogo se espalhe no início pode salvar o imóvel."

Lecanemab (Leqembi): O Estudo CLARITY AD

O lecanemab é um anticorpo monoclonal humanizado que se liga seletivamente às protofibrilas de beta-amiloide — as formas solúveis e oligoméricas consideradas as mais neurotóxicas. Diferente de anticorpos anteriores que atacavam as placas já depositadas (fibrilas maduras), o lecanemab atua na forma intermediária que mais causa dano sináptico. O estudo CLARITY AD, publicado no New England Journal of Medicine em janeiro de 2023, foi um ensaio de fase 3, randomizado, duplo-cego, controlado por placebo, com 1.795 pacientes com comprometimento cognitivo leve ou demência leve por Alzheimer, todos com confirmação de patologia amiloide por PET scan ou liquor. Os participantes receberam lecanemab 10 mg/kg por via intravenosa a cada 2 semanas ou placebo, durante 18 meses.

Os resultados mostraram redução de 27% no declínio cognitivo medido pela escala CDR-SB (Clinical Dementia Rating-Sum of Boxes), o desfecho primário. A diferença média foi de 0,45 pontos na escala CDR-SB (placebo: 1,66 vs. lecanemab: 1,21). Todos os desfechos secundários foram positivos: ADAS-Cog14, ADCOMS e ADCS-MCI-ADL mostraram benefício significativo. No PET amiloide, o lecanemab reduziu a carga de amiloide em 59 centiloides em 18 meses — essencialmente limpando as placas. Em biomarcadores de tau fosforilada, neurofilamento leve (NfL) e GFAP no sangue, também houve melhora significativa, sugerindo redução da neurodegeneração ativa. O FDA dos Estados Unidos concedeu aprovação integral em julho de 2023.

Anticorpos monoclonais anti-amiloide representam a primeira geração de terapias modificadoras da doença de Alzheimer

Donanemab (Kisunla): O Estudo TRAILBLAZER-ALZ 2

O donanemab é um anticorpo monoclonal que se liga a uma forma modificada da beta-amiloide chamada N3pG (piroglutamato-amiloide), presente quase exclusivamente nas placas já depositadas. Diferente do lecanemab, que ataca as protofibrilas solúveis, o donanemab age como um "destruidor de placas maduras". É administrado por via intravenosa a cada 4 semanas. O estudo TRAILBLAZER-ALZ 2, publicado no JAMA em julho de 2023, incluiu 1.736 pacientes com Alzheimer em fase inicial, estratificados pela carga de tau cerebral (baixa/média vs. alta).

Na população com carga de tau baixa/média (o grupo com maior potencial de benefício), o donanemab reduziu o declínio cognitivo em 35% pela escala iADRS e 36% pela CDR-SB. Dado notável: 47% dos pacientes tratados não apresentaram progressão clínica no primeiro ano, versus 29% no grupo placebo. Outro achado relevante: 80% dos pacientes atingiram clearance completo de amiloide no PET scan, permitindo que o tratamento fosse descontinuado — um conceito de "tratamento finito" inédito na área. O FDA aprovou o donanemab em julho de 2024. Na população com carga de tau alta, o benefício foi menor (cerca de 20%), reforçando que a intervenção precoce é fundamental.

ARIA: O Efeito Colateral Que Exige Vigilância

O principal risco dessas terapias é o ARIA (Amyloid-Related Imaging Abnormalities), um conjunto de alterações visualizadas na ressonância magnética. Existem dois tipos: ARIA-E (edema vasogênico e efusões sulcais) e ARIA-H (micro-hemorragias e siderose superficial). No CLARITY AD, ARIA-E ocorreu em 12,6% dos pacientes com lecanemab (vs. 1,7% com placebo), sendo a maioria assintomática e detectada apenas no monitoramento por ressonância. Casos sintomáticos (cefaleia, confusão, tontura) ocorreram em cerca de 3% dos pacientes. No TRAILBLAZER-ALZ 2, ARIA-E foi observado em 24% dos pacientes com donanemab. Três mortes no estudo foram relacionadas a ARIA grave.

O risco de ARIA é substancialmente maior em portadores do alelo APOE ε4, especialmente homozigotos (duas cópias do ε4). Nesses pacientes, a incidência de ARIA-E pode ultrapassar 30-40%. O protocolo de segurança exige ressonância magnética antes do início do tratamento e a cada 3 meses nos primeiros 6 meses, com monitoramento contínuo. Se ARIA for detectado, o tratamento é suspenso até resolução da imagem. O uso concomitante de anticoagulantes exige cautela redobrada. A genotipagem de APOE é recomendada antes de iniciar qualquer terapia anti-amiloide.

p-tau217: O Exame de Sangue Que Muda Tudo

Historicamente, o diagnóstico biológico do Alzheimer exigia PET scan cerebral com traçador amiloide (custo de R$ 5.000 a R$ 10.000, disponível apenas em grandes centros) ou punção lombar para análise de biomarcadores no líquor cefalorraquidiano. Isso limitava drasticamente o acesso ao diagnóstico precoce. A revolução veio com os biomarcadores plasmáticos, especialmente a tau fosforilada na posição 217 (p-tau217). Estudos publicados na JAMA e na Nature Medicine demonstraram que a p-tau217 no sangue tem acurácia superior a 95% para detectar patologia amiloide cerebral, comparável ao PET scan. O teste PrecivityAD2, desenvolvido pela C2N Diagnostics, combina p-tau217 com a razão Aβ42/40 e já está disponível comercialmente nos Estados Unidos.

Esse exame de sangue transforma a logística do diagnóstico: em vez de encaminhar todos os pacientes com queixa cognitiva para um PET scan caro e pouco disponível, o médico pode solicitar um exame de sangue na atenção primária. Resultados positivos confirmam a presença de patologia amiloide e justificam o encaminhamento para especialista e eventual tratamento. No Brasil, a ANVISA ainda não aprovou o lecanemab nem o donanemab (situação em abril de 2026), mas a expectativa é de que a submissão regulatória ocorra nos próximos meses, tornando os biomarcadores plasmáticos ainda mais relevantes para a triagem. Em Itumbiara, o Dr. Marcelo Lamberti já utiliza protocolos de avaliação cognitiva combinados com exames de neuroimagem avançada para rastreamento precoce de demência.

Quem É Candidato a Essas Terapias?

Os critérios de elegibilidade são rigorosos. Os pacientes devem ter comprometimento cognitivo leve (CCL) ou demência leve por doença de Alzheimer, com confirmação de patologia amiloide por PET scan ou biomarcadores. Pacientes em fase moderada ou avançada não se beneficiam — o dano neuronal já é extenso demais. Adicionalmente, a avaliação pré-tratamento inclui: ressonância magnética basal (para excluir mais de 4 micro-hemorragias, siderose superficial ou outras contraindicações), genotipagem de APOE ε4 (para estratificação de risco de ARIA), avaliação cardiológica (especialmente para pacientes em uso de anticoagulantes), e testes cognitivos padronizados (MMSE, MoCA, CDR).

Na prática clínica, isso significa que a grande maioria dos pacientes com Alzheimer hoje — aqueles já em fase moderada ou avançada — não é elegível. O impacto real dessas drogas está no diagnóstico precoce: identificar pacientes na fase de CCL ou demência leve, confirmar a etiologia amiloide e iniciar o tratamento antes que a janela de oportunidade se feche. Como o neurocirurgião Dr. Marcelo Lamberti destaca para seus pacientes em Itumbiara, "o maior desafio não é o medicamento — é encontrar o paciente certo, no momento certo."

Custo, Acesso e a Realidade Brasileira

Nos Estados Unidos, o custo anual do lecanemab é de aproximadamente US$ 26.500 (cerca de R$ 145.000), e o donanemab tem preço estimado semelhante. A isso somam-se os custos de monitoramento: ressonâncias magnéticas seriadas, infusões intravenosas quinzenais (lecanemab) ou mensais (donanemab), genotipagem de APOE e exames de biomarcadores. Análises de custo-efetividade publicadas no JAMA Internal Medicine indicam que, pelo limiar de US$ 100.000 por QALY (ano de vida ajustado por qualidade), o lecanemab se aproxima do limiar de custo-efetividade quando considerados os custos indiretos do cuidado com demência (institucionalização, perda de produtividade de cuidadores, impacto familiar).

No Brasil, a ANVISA ainda não registrou nenhuma das duas drogas (abril de 2026). A Eisai, fabricante do lecanemab, indicou intenção de submeter o pedido de registro. Mesmo com eventual aprovação, a incorporação ao SUS seria um segundo desafio, dado o custo elevado e a necessidade de infraestrutura de monitoramento. O cenário mais provável é que, inicialmente, essas terapias estejam disponíveis no setor privado e por decisão judicial. Para pacientes do interior de Goiás e da região de Itumbiara, o acesso dependerá de parcerias com centros de referência e da expansão dos biomarcadores plasmáticos para triagem.

Como Isso Muda a Prática Clínica?

O impacto dessas terapias vai muito além das infusões. Elas redefinem o ecossistema de cuidado do Alzheimer em pelo menos quatro dimensões. Primeiro, o diagnóstico precoce passa a ter consequência terapêutica: antes, diagnosticar Alzheimer na fase inicial era importante para planejamento familiar, mas não havia tratamento modificador da doença; agora há. Segundo, a confirmação biológica da doença se torna obrigatória: não basta o diagnóstico clínico; é preciso demonstrar patologia amiloide por PET ou biomarcador. Terceiro, o monitoramento ativo com ressonância magnética se torna rotineiro para pacientes em tratamento. Quarto, a discussão de risco-benefício com paciente e família ganha complexidade: estamos falando de tratamentos que freiam a doença em ~30%, mas trazem risco de ARIA, custos altos e infusões frequentes.

Para o Dr. Marcelo Lamberti, que atende pacientes com queixas cognitivas em Itumbiara, a mensagem é clara: "Queixa de memória não pode mais ser negligenciada. O paciente que procura o consultório dizendo que 'anda esquecendo as coisas' precisa ser levado a sério, investigado com critério e, se houver suspeita de Alzheimer, encaminhado para confirmação biológica. O que não podemos é perder a janela de oportunidade."

"Estamos vivendo o momento mais transformador da neurologia do Alzheimer desde a descoberta dos inibidores de colinesterase nos anos 1990. Lecanemab e donanemab não são a cura, mas são a prova de que a doença pode ser modificada. Para o paciente, isso significa esperança real, baseada em evidência. Para o médico, significa que o diagnóstico precoce agora tem consequência terapêutica concreta."
Dr. Marcelo Lamberti — Neurocirurgião em Itumbiara/GO

Perguntas frequentes (FAQ)

Lecanemab e donanemab curam o Alzheimer?

Não. Nenhum dos dois cura a doença. Eles freiam a velocidade do declínio cognitivo em 27% a 35%, o que significa que o paciente mantém suas capacidades por mais tempo comparado ao placebo. É uma terapia modificadora da doença, não uma cura. A pesquisa continua buscando combinações terapêuticas (anti-amiloide + anti-tau) que possam oferecer benefícios maiores.

Esses medicamentos estão disponíveis no Brasil?

Em abril de 2026, nem o lecanemab nem o donanemab possuem registro na ANVISA. O lecanemab foi aprovado pelo FDA (EUA), EMA (Europa) e PMDA (Japão). A expectativa é de que o pedido de registro no Brasil ocorra em breve. Quando aprovados, inicialmente estarão disponíveis no setor privado. O acesso via SUS dependerá de avaliação pela CONITEC.

O que é ARIA e quão perigoso é?

ARIA (Amyloid-Related Imaging Abnormalities) é um efeito colateral que envolve edema cerebral (ARIA-E) ou micro-hemorragias (ARIA-H). Na maioria dos casos é assintomático e detectado apenas na ressonância de monitoramento. Casos sintomáticos (cefaleia, confusão) ocorrem em 3-5% dos pacientes e geralmente se resolvem com suspensão temporária do medicamento. Casos graves são raros, mas houve mortes no estudo do donanemab, reforçando a necessidade de monitoramento rigoroso.

Preciso fazer teste genético antes de iniciar o tratamento?

Sim. A genotipagem de APOE é recomendada por todas as diretrizes antes de iniciar terapia anti-amiloide. Portadores de APOE ε4, especialmente homozigotos (ε4/ε4), têm risco significativamente maior de ARIA. Essa informação é essencial para a discussão de risco-benefício com o paciente e a família, e para definir a intensidade do monitoramento por ressonância magnética.

Meu familiar está em fase moderada de Alzheimer. Ele pode usar?

Infelizmente, os estudos clínicos demonstraram benefício apenas em pacientes com comprometimento cognitivo leve (CCL) ou demência leve. Pacientes em fase moderada ou avançada não foram incluídos nos ensaios e não têm indicação para essas terapias. Isso reforça a importância do diagnóstico precoce: quanto antes a doença é identificada, maior a janela de oportunidade terapêutica.

Como faço para avaliar se tenho risco de Alzheimer?

O primeiro passo é procurar um neurologista ou neurocirurgião para avaliação clínica e testes cognitivos padronizados. Se houver suspeita de declínio cognitivo, exames de neuroimagem (ressonância magnética) e, quando disponíveis, biomarcadores plasmáticos (p-tau217) ou PET amiloide podem confirmar a presença de patologia. Fatores de risco modificáveis como resistência à insulina cerebral, hipertensão, distúrbios do sono e sedentarismo devem ser controlados. Em Itumbiara, o Dr. Marcelo Lamberti realiza avaliação neurológica completa e encaminhamento para exames complementares quando necessário.

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Fontes e Referências

• • van Dyck CH, Swanson CJ, Aisen P, et al. Lecanemab in Early Alzheimer's Disease. N Engl J Med. 2023;388(1):9-21.
• • Sims JR, Zimmer JA, Evans CD, et al. Donanemab in Early Symptomatic Alzheimer Disease: The TRAILBLAZER-ALZ 2 Randomized Clinical Trial. JAMA. 2023;330(6):512-527.
• • Ashton NJ, Brum WS, Di Molfetta G, et al. Diagnostic Accuracy of a Plasma Phosphorylated Tau 217 Immunoassay for Alzheimer Disease Pathology. JAMA Neurol. 2024;81(3):255-263.
• • Palmqvist S, Tideman P, Cullen N, et al. An accurate fully automated panel of plasma biomarkers for Alzheimer's disease. Nat Med. 2024;30:671-677.
• • Jack CR Jr, Bennett DA, Blennow K, et al. NIA-AA Research Framework: Toward a biological definition of Alzheimer's disease. Alzheimers Dement. 2018;14(4):535-562.
• • Cummings J, Lee G, Nahed P, et al. Alzheimer's disease drug development pipeline: 2022. Alzheimers Dement (N Y). 2022;8(1):e12295.
• • Mafi JN, Leng M, Arbanas JC, et al. Estimated Annual Spending on Lecanemab and Its Ancillary Costs in the US Medicare Program. JAMA Intern Med. 2023;183(9):885-889.